新藥研發(fā)是人類進(jìn)步的重要標(biāo)志之一，也是制藥產(chǎn)業(yè)永恒不變的主題，更是醫(yī)藥企業(yè)生存和發(fā)展的基石。一直以來，新藥研發(fā)過程都具有周期長、投入大等顯著特點(diǎn)，導(dǎo)致國內(nèi)制藥行業(yè)承受著巨大的壓力和風(fēng)險(xiǎn)。

目前，許多激酶已被FDA批準(zhǔn)作為進(jìn)行臨床診療，在過程中暴露出至關(guān)重要的問題，即激酶選擇性問題。因此在激酶抑制劑改造研究前期，增加激酶譜篩選。

活性正常的蛋白激酶體系在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)運(yùn)作起著核心作用，而當(dāng)激酶活性異常或者過度表達(dá)，就會(huì)出現(xiàn)部分蛋白磷酸化過程的異?，F(xiàn)象。異常的蛋白磷酸化狀態(tài)和激酶活性與許多人類疾病密切相關(guān)，包括癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病。因此，檢測(cè)激酶活性和篩選抑制劑對(duì)于基礎(chǔ)生化研究和激酶靶向的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要蛋白激酶活性和抑制性的檢測(cè)的常用方法：電化學(xué)法、比色法、共振光散射法、表面等離子體共振法、熒光分析法。

小分子可以通過各種方式影響激酶的活性，其中一些小分子的作用機(jī)制尚不清楚。目前報(bào)道的大多數(shù)激酶抑制劑根據(jù)其作用方式可分為兩大類：1型和2型激酶抑制劑。1型抑制劑通過與激酶的鉸鏈區(qū)形成1–3個(gè)氫鍵與激酶活性構(gòu)象的ATP位點(diǎn)結(jié)合，類似于ATP腺嘌呤殘基的結(jié)合模式。它們通過直接與ATP競爭同一結(jié)合位點(diǎn)來調(diào)節(jié)激酶活性。它們?cè)谏治觯ǖ虯TP濃度）中的效力往往比在細(xì)胞分析（高ATP濃度）中的效力高得多。其特征是，在生化分析中測(cè)得的IC50值將隨著測(cè)試介質(zhì)中ATP濃度的升高而增加。因此，它們也被稱為“ATP競爭抑制劑”。

ATP結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸序列在激酶和其他ATP結(jié)合蛋白中高度保守。因此，一般來說，1型抑制劑表現(xiàn)出較差的選擇性，除非它們能夠向ATP位點(diǎn)附近的區(qū)域呈現(xiàn)不同的功能以實(shí)現(xiàn)靶向特異性相互作用。相反，2型抑制劑在遠(yuǎn)離ATP和底物位點(diǎn)（變構(gòu)位點(diǎn)）的位置與激酶結(jié)合；它們誘導(dǎo)激酶的構(gòu)象變化使其失活。一個(gè)共同的變構(gòu)位點(diǎn)是由假定不同構(gòu)象的激酶環(huán)產(chǎn)生的，其中高度保守的DFG基序向外旋轉(zhuǎn)，并將苯丙氨酸殘基放置在離磷酸從ATP轉(zhuǎn)移到底物所需位置約10A的位置。這種非活性構(gòu)象也被稱為DFG-out構(gòu)象，它暴露出一個(gè)額外的疏水囊，與ATP位點(diǎn)相鄰，通常被稱為“變構(gòu)位點(diǎn)”。

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驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示：

圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示